I primi documenti ci parlano del Comune intento a realizzare una coerente politica espansionistica in due direzioni: Verso il Po, al fine di garantire i suoi commerci con Genova con il passaggio di questo fiume e lungo il corso del fiume Sesia, sia per contenere i Novaresi, sia per conquistare le terre dei conti di Biandrate.
Vercelli è nel XII secolo al fianco dei comuni della lega lombarda, vittoriosi su Federico Barbarossa: conquista Trino strappandola al marchese di Monferrato, insieme a Morano. La stessa Casale dovette arrendersi ai Vercellesi e fu perfino distrutta nel 1214. Il marchese Bonifacio di Monferrato vendette al Comune di Vercelli i suoi diritti su Trino, Lucedio, Pobietto e Pontestura per finanziare la sua partecipazione alla quarta crociata.
Le linee espansionistiche del comune vanno anche in direzione dei territori dei conti di Biandrate, antichi alleati dell'imperatore Federico Barbarossa. Con Novara si tenta una spartizione del territorio lungo il fiume Sesia che porta ad una lenta penetrazione verso Albano, Arborio, Borgovercelli ( Bulgaro ) e Casalvolone, a scontri aperti che si protraggonoper tutto il XII secolo.
Si apre anche la penetrazione in Valsesia, resa possibile dal disimpegno in questo settore dei conti di Biandrate.
All'inizio del XIII secolo Vercelli è impegnata su più fronti: contro il risorto marchese di Monferrato, contro i castellani canavesani per il controllo di Ivrea e contro Novara, in un'area ormai legata agli equilibri del milanese.
 

Linee espansionistiche del Comune di Vercelli nel XII e XIII secolo.

Nonostante le guerre il comune prospera anche economicamente allargando la sfera dei suoi traffici. Il Comune gestiva in regime monopolistico lo smercio di tutte le macine da mulino della Valle d'Aosta, lo sfruttamento  delle miniere di rame e d'argento della Val Sessera,
 

PROFILI SCHEMATICI DELLE FORTIFICAZIONI secondo gli studi di G. C. Faccio e i disegni di G. Chicco
 1 - mura romane, 2 - ampliamento longobardo, 3 - mura medioevali, 4-5 - ultime mura e cittadella (1670- 1704)
 da G.Bo, M. Guilla, Vercelli ? Vercelli !!, Vercelli 1983
 

Fu il Comune a fondare nel 1228 l’Universitas scholarium ( l’università, lo  studium di diritto sul modello di quello bolognese del 1228 ), riuscendo a far trasferire a Vercelli una cospicua parte dello studio padovano..Quasi contemporaneamente veniva ultimata la basilica di S. Andrea (1227), voluta dal cardinale Guala Bicchieri  quello stesso che nel 1224 aveva fatto sorgere la maggiore istituzione ospedaliera della città e di tutto il vercellese: l’Ospedale maggiore.

Il complesso absidale di S. Andrea ( 1227 )

Il portico del primo nucleo dell'Ospedale di S. Andrea (1223-24 ).

La complessa vita amministrativa e sociale del Comune era regolata dagli Statuti, un insieme di norme deliberate via via dalla Credenza e periodicamente sottoposte a revisione. Da parte del comune iniziò anche ad essere attuata la politica economico-militare dei borghi franchi, rendendoli sempre più legati alla fedeltà a Vercelli. L'affrancamento di una località consisteva nello sciogliere i suoi abitanti dagli antichi vincoli feudali e dai vincoli di dipendenza fondiaria. Il primo dei borghi franchi fu Villanova nel 1197, seguito da Piverone e Magnano, nella direttrice di espansione verso il Canavesano ed Ivrea. Nel 1243 fu anche abolita la servitù della gleba.